基于肠促胰素的血糖控制：下一代 50 年的发展

肠亦同糖原素（Incretin）是一类在食物营养物质兴奋下，由大肠内黏液受体衍生物黏液的激素，可通过亦同使β受体的甲状腺激素黏液、减缓α受体不适当的糖原升糖素黏液、延缓胃排空及减缓食欲等多个必需同步进行机体摄入量稳态调控。

在过去的十年里面，基于肠亦同糖原素的疗程抗生素，都有糖原肝功能素样抑抗生素 1（GLP-1）受体因子选项性和二抑抗生素基抑抗生素酶（DPP-4）抑抗生素，减低了对 2 HG乳癌的整体管理。现有的疗程选项都有长效 GLP-1 受体因子选项性、GLP-1 化学合成和基础甲状腺激素以一般来说比例人组的复合抗生素以及皮下移除的可曾一度输注 GLP-1 受体因子选项性的微HG渗透到泵。

期望，口服或排泄 GLP-1 化学合成有意味著沦为现实。此外，口服亦同 GLP-1 黏液剂如通过 G 受体偶联受体因子、反应器法尼醇 X 受体因子（FXR）以及 G 受体偶联胆汁酸激活受体因子（TGR5）现有仍在研究成果阶段。

GLP-1 与其它十二指肠激素如 YY 抑抗生素、糖原肝功能素、胃泌素、选择性亦同甲状腺激素（GIP）、肠亦同糖原酶抑抗生素、糖原泌素，血管活性肠抑抗生素（VIP）以及脑下垂体腺苷酸环化酶激活抑抗生素（PACAP）的融合意味著减低 GLP-1 减小摄入量和BMI的不稳定性。基于肠亦同糖原素疗程在其它各个领域的应用各个领域也受到越来越多的关注，如 1 HG乳癌、糖代谢物反常、心血管癌症、多囊卵巢syndrome、非酒精性饲料性眼疾（NAFLD）和非酒精性饲料性肝炎（NASH）、甚至神经元性癌症水肿等各个方面。

因此，在期望几年基于肠亦同糖原素的疗程意味著这不局限于 2 HG乳癌。这篇文章是 Diabetologia 时尚杂志「期望 50 年」活动书评系列当中的一篇，以庆祝 Diabetologia 时尚杂志所办五十周年（1965–2015）。

基于肠亦同糖原素疗程的「年前世和今生」

基于肠亦同糖原素疗程的持续发展是降糖新抗生素基础研究成果非常成功且不具代表性的例子。在化学物质研究成果当中推测，口服和静脉服用后甲状腺激素黏液的减低量不同，随后推测这一现象的诱因是肠亦同糖原素 GIP 和 GLP-1 的起着。研究成果者衍生物和制备了这些抑抗生素激素并通过静脉服用至 2 HG乳癌病人，由此推测了 GLP-1 的降糖活性。此后，DPP-4 抑抗生素被确忽视提高减缓 GLP-1 的有效必需。

今天，有不同类HG的 DPP-4 抑抗生素可以使用，尽管其结构和小儿代动力学有所差异，但这些氧化物的小儿效学特性和外科大体上完全相同。各种 GLP-1 化学合成已采用不同的延长模式（如互换、饲料酸侧链、配位偶联大分子以及制备基于微球的缓效抗生素）。

并不一定，GLP-1 化学合成可以分为短效（主要操纵餐后摄入量）和长效（24 两星期合乎活性、主要操纵耐受摄入量及减低餐后摄入量波动）两种抗生素。不同 GLP-1 化学合成和 DPP-4 抑抗生素的特性使得基于肠亦同甲状腺激素的疗程格外为个性化。

基于肠亦同糖原素疗程的年现状：现有需要看到的

GLP-1 受体因子选项性各个领域不太意味著的持续发展主要集当中在长效抗生素（即每周或格外较长整整服用一次）和格外加便捷的给小儿系统及服用未收设备。现有，各种一周一次 GLP-1 受体因子选项性早已被引进或处于外科试制阶段。鉴于其疗程墙身狭窄，定义为降糖效用和胃大肠副起着之间的平衡点，来得现有的氧化物，期望的长效 GLP-1 受体因子选项性大大提高治果而副起着减低似乎不太意味著。

其它都有皮下移除的微HG渗透到泵，需要整年 6 个月或格外较长整整释放艾塞那抑抗生素。另外，有些发达国家有 GLP-1 化学合成和基础甲状腺激素以一般来说比例复合的人组剂。这种复合抗生素与个别氧化物来得优势在于整体上能格外好地操纵血浆人体内（HbA1c）且较 GLP-1 受体因子选项性单小儿疗程白痴副起着显露现亲率格外很低。

与开发长效氧化物/抗生素的持续发展趋势相对来说应，进一步阐释其疗程潜力甚至短效 GLP-1 化学合成对于操纵餐后摄入量也将沦为最近。期望氧化物的半衰期较短效抗生素格外短仅 1 ~2 h，这些氧化物意味著作为长效 GLP-1 受体因子选项性或化学合成对基础甲状腺激素疗程的必要。短效 GLP-1 化学合成的一个实用性是白痴和咳嗽的显露现亲率很很低。现有，一周一次的口服 DPP-4 抑抗生素也悄悄研究成果当中。

基于肠亦同糖原素疗程的年现状：现有还未看到的

给小儿的新必需

静脉服用 GLP-1 需要完全使摄入量恢复正常，且 GLP-1 化学合成不具过强的降摄入量不稳定性，但皮射仍必须使许多病人摄入量恢复正常。经过DPP-4 抑抗生素疗程，HbA1c

其它给小儿作法都有：排泄抗生素，但肺当中 GLP-1 的渐进增殖不稳定性意味著限制这种作法；口腔或肛门给小儿，过去早才有所阐释，但不太意味著在外科实践当中应用各个领域；GLP-1 直接进入化学物质循环系统（如腹腔或静脉服用）的给小儿必需在期望意味著需要进一步阐释。

增强减缓 GLP-1 黏液是期望值得阐释的方针。现有针对大肠 L 受体 G 受体偶联受体因子（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的方针意味着需要操纵摄入量，但操纵摄入量有效的氧化物安全性差。其它选项都有营养亦同负荷，主要是受体质成分。事实上，戒烟开刀减缓 GLP-1 剂量减低了约 5 – 10 倍，这尖锐支持者兴奋减缓 GLP-1 黏液的理论依据，但是现有还未推测即使如此的兴奋 L 受体黏液 GLP-1 的作法。

可以显然，在期望 50 年，基因疗程意味著超过一个较广的外科应用各个领域水平。通过基因疗程技术，糖原肝功能素原通过基因疗程技术（如利用腺病毒）转移到其它类HG的受体意味著会随之而来减缓 GLP-1 黏液增多。

GIP 受体因子选项性和选项性

由于其需要增强餐后兴奋甲状腺激素黏液的生理起着，GIP 已被忽视作为一个潜在的降糖抗生素。然而，不同于 GLP-1，GIP 在 2 HG乳癌病人当中亦同甲状腺激素黏液起着这不显着，甚至有路透社 GIP 需要减低糖原肝功能素水平。在肝功能动物模HG当中，化学修饰的 GIP 化学合成不具一定的降摄入量不稳定性，但这不能在 2 HG乳癌病人当中同步进行测试。

同时，在豚鼠模HG当中，GIP 选项性需要减低糖原岛感性阻止心血管癌症持续发展，但同样地，这类化物也已为未在乳癌或心血管癌症病人当中同步进行测试。鉴于 GIP 在亦同使甲状腺激素黏液和饲料沉积各个方面存在部分反之亦然的不稳定性，我们必须肯定 GIP 受体因子选项性或选项性能起到疗程起着。

双/一氧化氮

除了 GLP-1 ， GIP 和其他抑抗生素类激素也有降糖起着。在动物模HG当中，激活糖原肝功能素受体因子需要减低心血管癌症和甲状腺激素抵抗。虽然 GIP 和糖原肝功能素在 2 HG乳癌和心血管癌症病人当中的外科疗程当中似乎这不能表现显露足够的论据，但在刚的将来这些激素与 GLP-1 非典型意味著沦为一种新疗程方针。通过产生复合抑抗生素，各种受体因子可以一氧化氮激活或受阻。如胃泌酸调控素不仅能激活 GLP-1 也能激活糖原肝功能素受体因子。复合抑抗生素的衍生物使抗生素对不同受体因子的亲和力全局。

三重选项性可起着于 GLP-1、GIP 和糖原肝功能素受体因子。意味着来说，联合抑抗生素的起着应该亮眼，然而，由于群体激素起着的复杂往往以及每种抑抗生素副起着的叠加，修改复合抑抗生素结构使BMI和摄入量操纵超过最佳效用仍不具一定的终究。另外的一个终究是外科年前研究成果向传染病学成果的过渡期，由于存在物种的差异，在化学物质当中需要修改与不同受体因子亲和力之间的平衡点以超过最佳效用。

来自大肠的其它抗生素疗程靶点

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确忽视最重要的不具肠亦同糖原素起着的激素，其它大肠可能的物质也同步进行了糖和能量稳态调控，从而沦为期望的疗程靶点。如源自 L 受体的激素抑抗生素 YY（PYY）不具过强的减缓食欲的不稳定性，意味著为疗程心血管癌症和 2 HG乳癌提供另外的必需。反之亦然，由胃ε受体黏液的血清素，需要亦同使饥饿。

因此，合成酶血清素的起着意味著沦为减小BMI的有效方针。其他十二指肠激素，如胃泌素、糖原泌素、胆囊拉长素、血管活性肠抑抗生素以及脑下垂体腺苷酸环化酶激活抑抗生素在生理剂量下可以兴奋甲状腺激素黏液。因此，意味着这些激素可以可用 2 HG乳癌的疗程。

不太意味著有研究成果表明，高剂量胆汁酸与 GLP-1 剂量减低和摄入量减低有关，意味著是通过介导大肠内黏液 L 受体的 FXR 和 TGR5 起到起着。因此，这些受体因子也意味著沦为通过减低 GLP-1 的黏液超过疗程目的的潜在靶点。最后，越来越多的论据表明大肠菌种的改变需要因素糖原岛感性和代谢物。因此，调控大肠细菌的组成也意味著沦为期望 2 HG乳癌的疗程方针。

从戒烟手术疗程经验当中推测的抗生素疗程方针

有大量 2 HG乳癌病人通过外科手术使乳癌缓解，因此，有医生提显露外科手术可以作为 2 HG乳癌病人甚至一些强迫症心血管癌症病人的有利的疗程方针。但考虑到介入疗程栅手术期的致死亲率意味著会、吸收不良及其它败血症，我们这不忽视在期望 50 年戒烟手术将再次持续发展沦为一种较广应用各个领域疗程大作法。然而，现有的戒烟手术需要他的学生以后的研究成果，即激活术后体内的的激素巨大变化情况的抗生素疗程方针。

到现有为止，研究成果重点在于肠亦同糖原素 GIP 和 GLP-1。阐释戒烟开刀乳癌缓解的机制意味著有助于确定其它潜在的倾向疗程方针的诱因。这些机制都有十二指肠激素黏液的改变、胃大肠吸收和胆汁酸黏液以及大肠菌种的巨大变化。此外，大肠黏液的受体因子，如成纤维受体生长因子 19 和 21，意味著介导戒烟开刀摄入量的减低。使用小儿理学作法找到手术随之而来其它因子的巨大变化意味著会进一步帮助减低摄入量和BMI。

基于肠亦同糖原素疗程的安全难题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 受体因子选项性）的曾一度安全性，时有发生糖原腺炎、糖原腺癌、甲状腺癌、结肠癌、胆囊炎和肺脏衰竭（saxagliptin 的一项检验当中）的潜在意味著会才有报道。然而，在这各个方面数据库最后仍揭示显露良好的意味著会收益比。

基于肠亦同糖原素疗程的期望化学疗法

现有，基于肠亦同糖原素的疗程主要局限于 2 HG乳癌，但各种研究成果早已揭示显露这些抗生素在其它化学疗法各个方面有格外为广阔的年现状。基于肠亦同糖原素疗程期望的一个确切化学疗法为糖耐量损坏（IGT）或耐受摄入量损坏（IFG）。才有报道对于心血管癌症和糖代谢物损坏的成年人，GLP-1 受体因子选项性需要亦同防乳癌的时有发生，疗程整整最少过后 1 或 2 年。

同时，也有小规模试制提醒 DPP-4 抑抗生素对糖代谢物紊乱的群体有潜在的益处。但 IFG 或 IGT 这不能公忽视其实的癌症，因而也不能常规的抗生素疗程指征，这也是这类成年人抗生素疗程的主要阻碍。鉴于乳癌和 IFG/IGT 的定义有所主观，这种较意味著的归纳作法在期望需要反思。

妊娠期乳癌病史的妇女、多囊卵巢syndrome妇女、其它 2 HG乳癌的高危成年人以及另一类癌症 NAFLD 和 NASH 也意味著从肠亦同糖原素疗程当中受益。

现有，心血管癌症的时有发生和流行早已超过了传染病的往往。GLP-1 受体因子选项性不太意味著在部分发达国家被批准可用疗程心血管癌症，以后也有格外多这各个方面的应用各个领域。GLP-1 受体因子选项性现有的剂量和剂HG能否减小BMI将断定其为心血管癌症的终生疗程作法。这种疗程的潜在益处（曾一度BMI减小、阻止乳癌和乳癌败血症都有冠心病血案）需在大HG外科检验当中进一步验证。但癌症早期的成年人表现显露的益处意味著这不在晚期组织损伤早已持续发展到与此相反时显露现。

不太意味著的一些研究成果表明，可以作为 1 HG乳癌病人甲状腺激素疗程的辅助疗程减低病人摄入量操纵。这种联合疗程在期望 50 年是否需要再次使用还将取决于在其它各个方面是否有所改进，如免疫疗程或闭环甲状腺激素给小儿系统。

基于肠亦同糖原素疗程的各种冠心病一集的研究成果现有悄悄同步进行。如果这些研究成果结果揭示有冠心病各个方面的受益，即使摄入量不能显着差异，基于肠亦同糖原素的抗生素意味著在肺癌疗程当中应用各个领域较广。然而，到现有为止已完成的冠心病一集试制未揭示显露 DPP-4 抑抗生素有显着的肺脏保障起着，部分诱因意味著是研究成果设计、病人选项和试制过后整整的局限性。曾一度疗程或 GLP-1 化学合成是否也表现如此今日还已为不明确。

最后，神经元性癌症水肿期望意味著沦为基于肠亦同糖原素疗程的一个化学疗法。大量的研究成果证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经元性癌症癌症的动物模HG当中病毒学和功能获得减低。不太意味著，也有报道帕金森病病人的记忆和运动障碍也有所减低，从而提醒基于肠亦同糖原素疗法在这一各个领域的疗程潜力。

如何大幅提高肠亦同糖原素各个领域今后的研究成果？

自 GLP-1 首次确忽视甲状腺激素亦同泌剂已过去 30 年。许多生理学的了解到和疗程作法来自于一些基础研究成果。然而，有关 GLP-1 较广的生物学不稳定性当中许多新难题将在期望获得疑问。期望 50 年，我们决心看到格外多基于 GLP-1 及相关抑抗生素特性的疗程作法，随着化学疗法的范栅扩展而不再仅限于降糖疗程，根据病人的需要选项最佳的疗程作法。过去早已显露现了许多引人注目的结果，期望一些意料之外的推测意味著格外加亦同使该各个领域的进一步持续发展。

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撰稿： 杨茜