基于肠促胰素的血糖掌控：未来 50 年的发展

肠可不肠肺伦（Incretin）是一类在食物营养物质抑制下，由肾脏内肾脏肝细胞衍生物肾脏的甲状腺激伦，可通过薄弱于β肝细胞的肠肺岛伦肾脏、依赖性α肝细胞不必要的肠肺升麦芽糖伦肾脏、延缓肺排空及依赖性食欲等多个除此以外加入MS低血麦芽糖稳态适度。

在依然的十年中的，基于肠可不肠肺伦的病患者静脉注射，均限于肠肺高低血麦芽糖伦样抗原 1（GLP-1）肽选择性和二抗原基抗原酶（DPP-4）抑抗生伦，更加佳了对 2 型式肾病的整体管理。今天的病患者必需均限于长效 GLP-1 肽选择性、GLP-1 酰胺和基石肠肺岛伦以固定比亲率复合的混衍生物抗生伦以及表皮植入的可仍然减压 GLP-1 肽选择性的微型式渗透水泵。

期望，静脉注射或喷出 GLP-1 酰胺也许已是普通人。此外，静脉注射可不 GLP-1 肾脏剂如通过 G 抗原胺肽、质子法尼醇 X 肽（FXR）以及 G 抗原胺胆汁酸应答肽（TGR5）今天仍在学术研究此前期。

GLP-1 与其它肺肠甲状腺激伦如 YY 抗原、肠肺高低血麦芽糖伦、肺泌伦、依赖性可不肠肺岛伦（GIP）、肠可不肠肺酶抗原、肠肺泌伦，心肌活性肠抗原（VIP）以及垂体腺苷酸环化酶应答抗原（PACAP）的结合确实增大 GLP-1 降低低血麦芽糖和身高的物理情况。基于肠可不肠肺伦病患者在其它科技领域的应用于也受到日渐多的注意，如 1 型式肾病、麦芽糖降解异常、全身性疾病、多囊卵巢肉瘤、非酒精性胆固醇性肝病（NAFLD）和非酒精性胆固醇腹水（NASH）、甚至脊髓退行性肿瘤等特别。

因此，在期望几年基于肠可不肠肺伦的病患者确实不一定受到限制 2 型式肾病。这篇文章是 Diabetologia 新闻周刊「期望 50 年」社区活动卫报复刻版中都的一篇，以庆贺 Diabetologia 新闻周刊创建五十周年（1965–2015）。

基于肠可不肠肺伦病患者的「有情和今生」

基于肠可不肠肺伦病患者的工业发展是降麦芽糖新静脉注射基石学术研究比较成功且带有代表性的例子。在生理学术研究中都找到，静脉注射和静脉注射后肠肺岛伦肾脏的增大量全然相同，随后找到这一情况的状况是肠可不肠肺伦 GIP 和 GLP-1 的起着。学术研究者衍生物和制取了这些抗原甲状腺激伦并通过静脉注射至 2 型式肾病病患者，由此找到了 GLP-1 的降麦芽糖活性。后来，DPP-4 抑抗生伦被说明了为大幅提高小分子 GLP-1 的有效除此以外。

今天，有全然相同类型式的 DPP-4 抑抗生伦可以可用，尽管其结构和毒药代声学大大十分相似之处，但这些阴离子的毒药效学结构上和流行病学一般说来十分相似。各种 GLP-1 酰胺已有别于全然相同的延至方式也（如交换、胆固醇酸侧链、阴离子胺大分子以及制取基于微球的缓效抗生伦）。

举例来说，GLP-1 酰胺可以分为短效（主要遏制餐后低血麦芽糖）和长效（24 小时具备活性、主要遏制空腹低血麦芽糖及大幅提高餐后低血麦芽糖波动）两种抗生伦。全然相同 GLP-1 酰胺和 DPP-4 抑抗生伦的结构上使得基于肠可不肠肺岛伦的病患者更加为个性化。

基于肠可不肠肺伦病患者的工业发展此前景：今天只能看不到的

GLP-1 肽选择性科技领域早就有的工业发展主要集中都在长效抗生伦（即每周或更加短时间内段注射一次）和更加加捷径的给毒药该系统及注射笔设备。今天，各种一周一次 GLP-1 肽选择性早就被自行外观设计或始终保持流行病学实验此前期。鉴于其病患者回廊狭窄，下定义为降麦芽糖真实感和肺肾脏副起着中间的平衡，相较现有的阴离子，期望的长效 GLP-1 肽选择性大幅度大幅提高治果而副起着大幅提高似乎无论如何。

其它均限于表皮植入的微型式渗透水泵，只能紧接著 6 个年末或更加短时间内段拘禁康拉德那抗原。另外，有些第三世界有 GLP-1 酰胺和基石肠肺岛伦以固定比亲率混衍生物的复合剂。这种混衍生物抗生伦与个别阴离子相较优势在于整体上能更加好地遏制麦芽糖化血红抗原（HbA1c）且较 GLP-1 肽选择性单毒药病患者恶心副起着出新现亲率更加低。

与开发长效阴离子/抗生伦的新工业发展相对应，实质性阐释其病患者工业发展潜力甚至短效 GLP-1 酰胺对于遏制餐后低血麦芽糖也将已是邻近地区。期望阴离子的氙较短效抗生伦更加短均 1 ~2 h，这些阴离子确实作为长效 GLP-1 肽选择性或酰胺对基石肠肺岛伦病患者的补足。短效 GLP-1 酰胺的一个优点是恶心和痉挛的出新现亲率更加高。今天，一周一次的静脉注射 DPP-4 抑抗生伦也正在学术研究中都。

基于肠可不肠肺伦病患者的工业发展此前景：今天还没看不到的

给毒药的新除此以外

静脉注射 GLP-1 只能全然使低血麦芽糖恢复正常，且 GLP-1 酰胺带有较强的降低血麦芽糖物理情况，但皮射仍不能使许多病患者低血麦芽糖恢复正常。经过DPP-4 抑抗生伦病患者，HbA1c

其它给毒药分析方法均限于：喷出抗生伦，但肺中都 GLP-1 的局部游离物理情况确实管制这种分析方法；呼吸道或直肠给毒药，依然早就大大阐释，但无论如何在流行病学实践中都应用于；GLP-1 直接转到生理循环该系统（如肺部或静脉注射）的给毒药除此以外在期望确实能够实质性阐释。

减弱小分子 GLP-1 肾脏是期望或许阐释的手段。今天针对肾脏 L 肝细胞 G 抗原胺肽（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的手段前提只能遏制低血麦芽糖，但遏制低血麦芽糖有效的阴离子耐用性差。其它必需均限于营养预承受，主要是抗原化学物质。事实上，节食外科手术后小分子 GLP-1 含量增大了约 5 – 10 倍，这排斥支持抑制小分子 GLP-1 肾脏的早先，但是今天还没找到理想的抑制 L 肝细胞肾脏 GLP-1 的分析方法。

可以想象，在期望 50 年，基因病患者确实超过一个广泛的流行病学应用于总体。通过基因病患者新科技，肠肺高低血麦芽糖伦原通过基因病患者新科技（如利用腺病毒）转移到其它类型式的肝细胞不会造成小分子 GLP-1 肾脏增大。

GIP 肽选择性和抑制剂

由于其只能减弱餐后抑制肠肺岛伦肾脏的生理起着，GIP 已被认为作为一个潜在的降麦芽糖静脉注射。然而，全然相同于 GLP-1，GIP 在 2 型式肾病病患者中都可不肠肺岛伦肾脏起着不一定突出，甚至有报导 GIP 只能增大肠肺高低血麦芽糖伦总体。在高低血麦芽糖豚鼠中都，化学修饰的 GIP 酰胺带有一定的降低血麦芽糖物理情况，但不一定能在 2 型式肾病病患者中都开展测试。

同时，在啮齿类豚鼠中都，GIP 抑制剂只能更加佳肠肺岛坦率阻止全身性疾病工业发展，但正因如此地，这类硫化物也尚没在肾病或全身性疾病病患者中都开展测试。鉴于 GIP 在薄弱于肠肺岛伦肾脏和胆固醇沉积特别共存外无论如何的物理情况，我们不能肯定 GIP 肽选择性或抑制剂能发挥病患者起着。

双/多肽

除了 GLP-1 ， GIP 和其他抗原类甲状腺激伦也有降麦芽糖起着。在豚鼠中都，应答肠肺高低血麦芽糖伦肽只能更加佳全身性疾病和肠肺岛伦反抗。虽然 GIP 和肠肺高低血麦芽糖伦在 2 型式肾病和全身性疾病病患者中都的流行病学病患者中都似乎不一定能表现出新更加多的确凿证据，但在旋即的短期内这些甲状腺激伦与 GLP-1 联用确实已是一种新的病患者手段。通过产生混衍生物抗原，各种肽可以多肽应答或阻断。如肺泌酸适度伦不均能应答 GLP-1 也能应答肠肺高低血麦芽糖伦肽。混衍生物抗原的衍生物使静脉注射对全然相同肽的亲和性最优化。

三重选择性可起着于 GLP-1、GIP 和肠肺高低血麦芽糖伦肽。前提来说，倡议抗原的起着确实不错，然而，由于生物体甲状腺激伦起着的不确定性以及每种抗原副起着的反转，修正混衍生物抗原结构使身高和低血麦芽糖遏制超过最佳真实感仍带有一定的再一。另外的一个再一是流行病学此前学术研究向流行病学学术研究的过渡，由于共存类群的十分相似之处，在生理中都能够修正与全然相同肽亲和性中间的平衡以超过最佳真实感。

来自肾脏的其它静脉注射病患者靶标

尽管 GIP 和 GLP-1 已被说明了为关键的带有肠可不肠肺伦起着的甲状腺激伦，其它肾脏来源的物质也加入了麦芽糖和动能稳态适度，从而已是期望的病患者靶标。如来源于 L 肝细胞的甲状腺激伦抗原 YY（PYY）带有较强的依赖性食欲的物理情况，确实为病患者全身性疾病和 2 型式肾病提供另外的除此以外。无论如何，由肺ε肝细胞肾脏的生理内，只能薄弱于饥饿。

因此，拮抗生理内的起着确实已是降低身高的有效手段。其他肺肠甲状腺激伦，如肺泌伦、肠肺泌伦、大肠伸长伦、心肌活性肠抗原以及垂体腺苷酸环化酶应答抗原在生理含量下可以抑制肠肺岛伦肾脏。因此，前提这些甲状腺激伦可以用于 2 型式肾病的病患者。

早就有有学术研究说明了，高含量胆汁酸与 GLP-1 含量增大和低血麦芽糖更加佳有关，确实是通过依赖性肾脏内肾脏 L 肝细胞的 FXR 和 TGR5 发挥起着。因此，这些肽也确实已是通过增大 GLP-1 的肾脏超过病患者目地的潜在靶标。之此前，日渐多的确凿证据说明了肾脏菌群的彻底改变只能影响肠肺岛坦率和降解。因此，适度肾脏细菌的均是由也确实已是期望 2 型式肾病的病患者手段。

从节食外科手术病患者经验中都找到的静脉注射病患者手段

有大量 2 型式肾病病患者通过外科外科手术使肾病减轻，因此，有内科医生提出新外科外科手术可以作为 2 型式肾病病患者甚至一些强迫症全身性疾病病患者的薄弱的病患者手段。但考虑到介入病患者围外科手术期的死亡亲率风险、游离不良及其它并发症，我们视之为在期望 50 年节食外科手术将继续工业发展已是一种广泛应用于病患者大分析方法。然而，今天的节食外科手术只能指导此后的学术研究，即脱氧质子麦芽糖质子酸术后体内的的甲状腺激伦反转情况的静脉注射病患者手段。

到近期，学术研究重点在于肠可不肠肺伦 GIP 和 GLP-1。阐释节食外科手术后肾病减轻的选择性确实有助确定其它潜在的保守病患者手段的因伦。这些选择性均限于肺肠甲状腺激伦肾脏的彻底改变、肺肾脏游离和胆汁酸肾脏以及肾脏菌群的反转。此外，肾脏肾脏的肝细胞表征，如成纤维肝细胞酪氨酸 19 和 21，确实依赖性节食外科手术后低血麦芽糖的更加佳。可用毒药理学分析方法找到外科手术造成其它表征的反转不会实质性借助更加佳低血麦芽糖和身高。

基于肠可不肠肺伦病患者的确保问题

关于可借心动过速（均 GLP-1 肽选择性）的仍然耐用性，再次发生肠肺腺炎、肠肺腺癌、脑癌、结肠癌、大肠炎和心脏心力衰竭（saxagliptin 的一项科学实验中都）的潜在风险较早报导。然而，在这特别数据资料之此前仍显示出新较差的风险收益比。

基于肠可不肠肺伦病患者的期望全身性

今天，基于肠可不肠肺伦的病患者主要受到限制 2 型式肾病，但各种学术研究早就显示出新这些静脉注射在其它全身性特别有更加为宽阔的工业发展此前景。基于肠可不肠肺伦病患者期望的一个确切全身性为麦芽糖耐量毁坏（IGT）或空腹低血麦芽糖毁坏（IFG）。较早报导对于全身性疾病和麦芽糖降解毁坏的许多人，GLP-1 肽选择性只能预防肾病的再次发生，病患者时间段至少短时间 1 或 2 年。

同时，也有小规模实验指引 DPP-4 抑抗生伦对麦芽糖降解紊乱的生物体有潜在的诱因。但 IFG 或 IGT 不一定能为人所知为真正的疟疾，因而也不能值得注意的静脉注射病患者指征，这也是这类许多人静脉注射病患者的主要阻碍。鉴于肾病和 IFG/IGT 的下定义大大主观，这种较绝对的分类分析方法在期望能够反思。

妊娠期肾病阿兹海默的妇人、多囊卵巢肉瘤妇人、其它 2 型式肾病的高危许多人以及另一类疟疾 NAFLD 和 NASH 也确实从肠可不肠肺伦病患者中都受惠。

今天，全身性疾病的再次发生和流行起来早就超过了疟疾的程度。GLP-1 肽选择性早就有在外第三世界被核准用于病患者全身性疾病，此后也有更加多这特别的应用于。GLP-1 肽选择性现有的剂量和剂型式能否降低身高将证明其为全身性疾病的终身病患者分析方法。这种病患者的潜在诱因（仍然身高降低、阻止肾病和肾病并发症均限于全身性事件真相）需在大型式流行病学科学实验中都实质性验证。但疟疾现代的许多人表现出新的诱因确实不一定在晚期有组织损伤早就工业发展到与此相反时出新现。

早就有的一些学术研究说明了，可以作为 1 型式肾病病患者肠肺岛伦病患者的辅助病患者更加佳病患者低血麦芽糖遏制。这种倡议病患者在期望 50 年究竟只能继续可用还将不同在其它特别究竟大大改进，如免疫病患者或闭环肠肺岛伦给毒药该系统。

基于肠可不肠肺伦病患者的各种全身性第一集的学术研究今天正在开展。如果这些学术研究整体而言有全身性特别的受惠，即使低血麦芽糖不能突出十分相似之处，基于肠可不肠肺伦的静脉注射确实在心血管疾病病患者中都应用于广泛。然而，到近期已完成的全身性第一集实验没显示出新 DPP-4 抑抗生伦有突出的心脏人身确保起着，外状况确实是学术研究外观设计、病患者必需和实验短时间时间段的上都。仍然病患者或 GLP-1 酰胺究竟也表现如此今天还尚不确切。

之此前，脊髓退行性肿瘤期望确实已是基于肠可不肠肺伦病患者的一个全身性。大量的学术研究证实，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他脊髓退行性疟疾的豚鼠中都有活体和结构上想得到更加佳。早就有，也有报导帕金森病病患者的清醒和运动障碍也大大更加佳，从而指引基于肠可不肠肺伦替代疗法在这一科技领域的病患者工业发展潜力。

如何大大大幅提高肠可不肠肺伦科技领域今后的学术研究？

自 GLP-1 首次说明了为肠肺岛伦可不泌剂已依然 30 年。许多生理学的认识和病患者分析方法来自于一些基石学术研究。然而，有关 GLP-1 广泛的生态学物理情况中都许多课题将在期望想得到解答。期望 50 年，我们想看不到更加多基于 GLP-1 及无关抗原结构上的病患者分析方法，随着全身性的范围扩大而早已均限降麦芽糖病患者，根据病患者的能够必需最佳的病患者分析方法。依然早就出新现了许多令人惊叹的结果，期望一些所料的找到确实更加加薄弱于该科技领域的实质性工业发展。

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编辑： 杨茜